Другим крупным присоединением к владениям Московским было Тверское княжество. Иоанну III удалось прекратить давнишнюю борьбу с этим, сохранявшим до сих пор самостоятельность, крупным уделом.
Предлогом войны послужило намерение Тверского князя вступить в союз с Литвой. Иоанн III во главе значительных сил двинулся 21 августа 1486 года к Твери. 8-го сентября Тверь была обложена и 11 числа князья и бояре Тверские передались на сторону Иоанна. В ту же ночь князь Михаил Борисович бежал из Твери в Литву, и княжество было присоединено к владениям Москвы.
Наконец, в пределах последнего, сохранявшего ещё самостоятельность крупного удела северо-восточной Руси, — в княжестве Рязанском, Иоанн приобрёл по наследству значительную часть.
Вне пределов тогдашней Руси, при Иоанне III были окончательно покорены земли Вятская и Пермская. Московские войска в числе 64000 человек под начальством князя Даниила Щени и Григория Морозова без труда овладели в 1489 году главным городом вятичей Хзыновом, вслед за которым и другие города присягнули на верность Московскому великому князю.
При Иоанне 3 же последовало окончательное прекращение даннических отношений к Золотой орде. И царствовавший в это время хан Ахмат предпринял было в 1480 году поход против Руси.
Найдя переправы через Оку занятыми русскими войсками, хан двинулся через Литву, к западной Московской границе. Но и здесь, на реке Угре, он был предупреждён русскими, успевшими занять главные переправы и броды. Обе стороны долго не решались приступить к решительным действиям; наконец, когда Угра замёрзла и не могла более служить препятствием, Иоанн приказал своим войскам отступить на Кременец и Боровск. Однако и при этом Ахмат не решился перейти в наступление, а между тем его войска стали сильно страдать от морозов и метелей, вследствие чего 11 ноября хан ушёл назад в степь.
Продолжительную и упорную борьбу пришлось вести Иоанну 3 и с Литвой, постоянно враждебной Руси, и находившейся в союзе с ханом Ахматом и крымским ханом Менгли-Гиреем. В ряду предпринимавшихся против Литвы походов можно отметить таковой в 1500 году, как ознаменовавшийся крупной победой, одержанной русскими при Ведроше. Иоанн 3, намереваясь присоединить к своим владениям области Чернигово-Северского княжества, двинул туда свои войска разрозненными частями. Одна часть, под начальством хана Магмет-Аминя и воеводы Якова Кошкина вступила в Северские земли и овладела некоторыми ближайшими городами, другая— Юрия Кошкина — овладела в Смоленском княжестве городом Дорогобужем. Сюда же была направлена и третья масса — тверские войска под начальством князя Даниила Щени, который должен был взять на себя главное начальство.
Литовско-польское войско под начальством своего гетмана князя Константина Острожского также приближалось к Дорогобужу, и 14 июня войска противников встретились на Митьковом поле, на реке Ведроше. Силы были почти равны, около 40 тысяч человек с каждой стороны.
Русские войска, завязав бой, отступили за Ведрошу. Следовало заманить сюда литовцев и разбить при помощи стоявшего в засаде отряда Юрия Кошкина. Литовцы перешли реку по мосту и вступили в упорный бой.
В это время засадный полк внезапно ударил в тыл литовцам и отрезал им путь к отступлению, разрушив мост. Опрокинутые в реку литовцы потерпели полное поражение: убитыми и потонувшими они потеряли более 8 тысяч человек; весь их обоз и вся артиллерия попали в руки победителя; сам князь Острожский быль взят в плен.
После этого было одержано еще несколько мелких побед. Но попытка овладеть Смоленском не удалась. Еще 4 года длилась война, и по заключённому, наконец, 25 марта 1503 года перемирию, Москва приобрела значительную часть Чернигово-Северской земли.
К концу княжения Иоанна 3 пределы вновь образующегося Русского государства достигают уже весьма внушительных размеров. Возрастающее могущество Московского царствования при Иоанне III сказалось уже и на отношениях Руси к западно-европейским державам, среди которых она снова получает значение, утерянное ею за время удельных неурядиц и татарского ига.
Иоанн 3 завязывает оживленные отношения с Венгрией, Данией, Молдавией и Германской империей Габсбургов.
